Ultime novità in campo medico

La sindrome di Noonan (NS), la più comune RASopatia, è causata da mutazioni che influenzano la segnalazione tramite RAS e la cascata MAPK Recentemente, la scansione del genoma ha scoperto nuovi geni implicati in NS, il cui la funzione nel segnale RAS-MAPK rimane oscura, suggerendo l’esistenza di circuiti non riconosciuti che contribuiscono alla modulazione del segnale in questo percorso. Tra questi geni, LZTR1 codifica un membro caratterizzato caratteristicamente male della superfamiglia di proteina BTB / POZ. Due classi di mutazioni LZTR1 germinali sono alla base di forme dominanti e recessive di NS, mentre le mutazioni costituzionali monoalleliche, per lo più inattivanti, nello stesso gene causano la schwannomatosis, un disturbo soggetto a tumore clinicamente distinto da NS. Qui vi mostriamo che le mutazioni LZTR1 dominanti NS che causano NS non influenzano significativamente la stabilità delle proteine e localizzazione subcellulare. Forniamo la prima prova che queste mutazioni, ma non i cambiamenti di missenso che si verificano come mutazioni bialleliche nelle NS recessive, migliorano la segnalazione RAS-MAPK dipendente dallo stimolo, che è innescata, almeno in parte, da un aumento del pool di proteine RAS. Inoltre, documentiamo che le mutazioni dominanti che causano NS non perturbano il legame di LZTR1 a CUL3, uno scaffold che coordina l’assemblaggio di un complesso multimericante che catalizza l’ubiquitinazione della proteina, ma si prevede che influenzi la superficie del substrato mediano che lega il substrato al complesso. Collettivamente, i nostri dati suggeriscono un modello in cui LZTR1 contribuisce all’ubiquitinazione di proteine (s) funzionando come modulatore positivo (s) della via di segnalazione RAS-MAPK. In questo modello, si prevede che le mutazioni di LZTR1 possano alterare in modo variabile il legame di questi substrati al complesso ligasico multi-componente e la loro ubiquitinazione e degradazione efficiente, con conseguente sovraregolazione della segnalazione MAPK

Le RASopatie sono un gruppo di sindromi genetiche causate da una segnalazione RAS sovraregolata. La sindrome di Noonan (NS), l’entità più comune tra le RASopatie, è caratterizzata principalmente da bassa statura, anomalie cardiache e caratteristiche facciali distintive. Le mutazioni in più geni correlati al pathway di RAS MAPK sono state associate a NS e fenotipi correlati. Descriviamo due pazienti non correlati che presentano cardiomiopatia ipertrofica (HCM) e caratteristiche dismorfiche suggestive di NS. Uno di loro è morto nel periodo neonatale a causa di insufficienza cardiaca. Il sequenziamento mirato ha rivelato le varianti di MRAS de novo, c.203C> T (p.Thr68lle) e c.67G> C (p.Gly23Arg) come eventi causali. MRAS è stato solo recentemente correlato a NS basato sull’osservazione di due individui affetti non correlati con varianti de novo che coinvolgono gli stessi codoni qui trovati mutati. Gly23 e Thr68 sono residui altamente conservati e i corrispondenti codoni sono noti come hotspot per le mutazioni associate alla RASopatia in altre proteine RAS. Le analisi funzionali hanno documentato un alto livello di attivazione dei mutanti MRAS a causa della ridotta attività della GTPasi, che era associata al targeting costitutivo della membrana plasmatica, localizzazione prolungata nei microdomini non raft, legame potenziato alla proteina PPP1CB e SHOC2 e attivazione MAPK e PI3K-AKT aumentata in modo variabile . Questo rapporto fornisce ulteriori prove del fatto che uno stretto spettro di mutazioni attivanti in MRAS rappresenta un’altra rara causa di NS e che MRAS deve essere contato tra i geni RASopathy che predispongono all’HCM. Inoltre, i nostri risultati enfatizzano ulteriormente la rilevanza dell’asse MRAS-SHOC2-PPP1CB nel controllo della segnalazione MAPK e il contributo di entrambi i pathway MAPK e PI3K-AKT nella upregulation funzionale MRAS

Segnalazione aberrante attraverso il controllo delle vie La risposta della cellula ling agli stimoli extracellulari costituisce un tema centrale nei disturbi che influenzano lo sviluppo. La segnalazione tramite RAS e la cascata di MAPK controlla una varietà di decisioni cellulari in risposta a citochine, ormoni e fattori di crescita e la sua sovraregolazione causa la sindrome di Noonan (NS), una malattia dello sviluppo le cui principali caratteristiche includono una facies distintiva, un ampio spettro di difetti, bassa statura, deterioramento cognitivo variabile e predisposizione alle neoplasie. NS è geneticamente eterogenea e sono state riportate mutazioni in più di dieci geni alla base di questo disturbo. Nonostante il gran numero di geni implicati, circa il 10% -20% delle persone affette con una diagnosi clinica di NS non hanno mutazioni nei noti geni associati alla RASopatia, indicando che ulteriori geni non identificati contribuiscono alla malattia, quando mutati. Utilizzando una strategia mista di candidatura funzionale e sequenziamento dell’esoma, identifichiamo RRAS2 come gene implicato in NS in sei soggetti / famiglie non correlate. Mostriamo che le varianti RRAS2 che causano NS influenzano i residui altamente conservati localizzati attorno alla tasca di legame nucleotidico della GTPase e si prevede che influenzino in modo variabile diversi aspetti del comportamento biochimico RRAS2, compreso il legame con nucleotidi, l’idrolisi GTP e l’interazione con effettori. Inoltre, tutte le varianti patogeniche aumentano l’attivazione della cascata MAPK e influenzano in modo variabile la morfologia cellulare e il riarrangiamento citoscheletrico. Infine, forniamo una caratterizzazione del fenotipo clinico associato alle mutazioni di RRAS2

Aspetti cognitivi e comportamentali

Ringraziamo il dott. Paolo Alfieri del Dipartimento di Neuroscienze, Ospedale Bambino Gesù di Roma, IRCCS.

Il materiale, redatto in occasione di convegni sul tema, è reso disponibile per la nostra associazione. Siamo lieti di condividerlo con voi sperando possa aiutarvi nel cammino mano nella mano con la Sindrome.

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Genetica medica

Ringraziamo il dott.ssa  Maria Cristina Digilio dell’ Ospedale Bambino Gesù di Roma. Il materiale informativo con le nozioni sulla genetica medica della sindrome, è stato redatto in occasione di convegni sul tema e gentilmente reso disponibile per la nostra associazione. Siamo lieti di condividerlo con voi sperando possa aiutarvi nel cammino mano nella mano con la Sindrome.

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Aggiornamento della letteratura

Aggiornamento letteratura medica sindrome di noonan e rasopatie

In questa sezione vengono presentati gli articoli pubblicati recentemente sulla sindrome di Noonan e approfondimenti su alcune tematiche di carattere medico di particolare interesse per la sindrome. Tale area è indirizzata in modo specifico ai medici, per tale motivo le informazioni fornite, per i contenuti e per il linguaggio tecnico, potranno risultare non sempre comprensibili ad un pubblico di “non addetti ai lavori”.

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Sindrome di Noonan

Libro Sindrome di Noonan

Che cos’è la Sindrome di Noonan?
La Sindrome di Noonan è una condizione genetica descritta nel 1963 dalla Dr.ssa Jacqueline Noonan, una cardiologa pediatra che notò, nei pazienti che giungevano alla sua osservazione per una patologia di una valvola del cuore (la stenosi polmonare), la presenza di caratteristiche facciali simili e di bassa statura.

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