Intervento registrato del prof. Giuseppe Limongelli, cardiologo e direttore del centro Coordinamento Malattie Rare Regione Campania, che ha trattato il tema l’ipertrofia cardiaca e della cardiomiopatia nella Sindrome di Noonan: cosa è una cardiomiopatia, come arrivare ad una diagnosi di una ipertrofia che si identifica nella maggior parte delle volte durante l’elettrocardiogramma.

Interviene il dott. Paolo Alfieri con il tema sui disturbi dello spettro autistico ed i percorsi di riabilitazione.
Un pattern ristretto e ripetitivo di comportamenti, interessi od attività si manifesta in almeno due dei seguenti criteri: movimenti eloquio od uso degli oggetti steoripato e ripetitivo quindi stereotipie motorie ed uso ripetitivo degli oggetti o frasi idiosincratiche; eccessiva aderenza a routine ed eccessiva resistenza al cambiamento come insistenza sugli stessi percorsi o sugli stessi cibi, domande ripetitive od estremo disagio per piccoli cambiamenti; interessi altamente ristetti e fissi come forte attaccamento o preoccupazione per gli oggetti insoliti; infine iper o iporreattività a input sensoriali come apparente indifferenza al dolore o al freddo, risposte evitanti a specifici suoni od aspetti tattili, eccessiva attività nell’’odorare o nel toccare oggetti ed infine l’essere affascinati da luci o da oggetti che ruotano.
In presenza di una diagnosi di ASD la terapia cognitivo-comportamentale rappresenta la metodologia d’intervento su problemi come l’ansia ed aggressività, è rivolta a bambini, adolescenti ed adulti ma in alcuni casi sono necessari interventi mediati dai genitori, soprattutto in bambini in età prescolare.

Di seguito trovate il video dell’intervento e le slide presentate.

Il dott. Angelo Selicorni ha posto l’attenzione sulle problematiche di sanguinamento nelle RASopatie, nella quale ha indicato che i pazienti con Sindrome di Noonan e correlate hanno una maggiore tendenza a fenomeni di sanguinamento (ecchimosi, epistassi, sanguinamento post intervento): la sintomatologia è nel complesso modesta, raramente crea maggiori problemi. È indicato uno screening con test ematici di base (emocromo) da completare con test di secondo livello (studio della funzione piastrinica, dosaggio dei singoli fattori) in caso di anomalie dei test di base e/o sintomologia di base.

Di seguito trovate il video dell’intervento e le slide presentate.

La dott.ssa Chiara Leoni ha trattato il tema del dolore nelle RASopatie portando le conclusioni di uno studio realizzato sui Noonan e sulle RASopatie nel quale è emerso che la sede di origine più frequentemente causa dolore sono il sistema muscolo-scheletrico e il distretto gastrointestinale. In alcuni casi si è riscontrato come il disturbo del sonno può essere solo parzialmente correlato al dolore di origine multifattoriale.

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Nella relazione della dott.ssa Chiara Davico, Neuropsichiatra dell’Ospedale Regina Margherita di Torino, si sono affrontati gli aspetti psicopatologici nella Sindrome di Noonan: si è parlato di ADHD la cui valutazione è raccomandata nei bambini con Sindrome di Noonan per facilitarne interventi appropriati e ridurre l’impatto nelle attività di vita quotidiana.
Nei bambini e adolescenti con Sindrome di Noonan si presentano più frequentemente: compromissione di attenzione, competenze sociali, memoria di lavoro ed autoregolazione.
Infine, si è parlato anche del ruolo della malattia cronica, visto che molte volte gioca un ruolo importante anche l’accettazione del proprio corpo e delle proprie diversità, ovvero tutto ciò che concerne il diventare grandi, attraversare l’adolescenza con la consapevolezza della propria diversità rispetto ai coetanei e in alcuni casi, la preoccupazione e il fardello delle problematiche di salute.

Di seguito trovate il video dell’intervento e le slide presentate.

Per l’argomento legato all’aspetto cardiologico nelle RASopatie è intervenuto il cardiologo Paolo Calcagni dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma sul tema delle problematiche del ritmo cardiaco.
L’elettrocardiogramma è importante per una valutazione visto che può evidenziare alcune anomalie che affiancate alla visita possono portare alla diagnosi; esame che può evidenziare le anomalie in presenza di stenosi polmonare, difetto interatriale e cardiomapatia ipertrofica.
Il dott. Calcagni ha voluto porre l’attenzione sull’importanza dello screening cardiologico, della diagnosi e all’esordio di tachiaritmie in assenza di cardiopatia fin dal periodo neonatale.

Di seguito trovate il video dell’intervento e le slide presentate.

La sindrome di Noonan (NS), la più comune RASopatia, è causata da mutazioni che influenzano la segnalazione tramite RAS e la cascata MAPK Recentemente, la scansione del genoma ha scoperto nuovi geni implicati in NS, il cui la funzione nel segnale RAS-MAPK rimane oscura, suggerendo l’esistenza di circuiti non riconosciuti che contribuiscono alla modulazione del segnale in questo percorso. Tra questi geni, LZTR1 codifica un membro caratterizzato caratteristicamente male della superfamiglia di proteina BTB / POZ. Due classi di mutazioni LZTR1 germinali sono alla base di forme dominanti e recessive di NS, mentre le mutazioni costituzionali monoalleliche, per lo più inattivanti, nello stesso gene causano la schwannomatosis, un disturbo soggetto a tumore clinicamente distinto da NS. Qui vi mostriamo che le mutazioni LZTR1 dominanti NS che causano NS non influenzano significativamente la stabilità delle proteine e localizzazione subcellulare. Forniamo la prima prova che queste mutazioni, ma non i cambiamenti di missenso che si verificano come mutazioni bialleliche nelle NS recessive, migliorano la segnalazione RAS-MAPK dipendente dallo stimolo, che è innescata, almeno in parte, da un aumento del pool di proteine RAS. Inoltre, documentiamo che le mutazioni dominanti che causano NS non perturbano il legame di LZTR1 a CUL3, uno scaffold che coordina l’assemblaggio di un complesso multimericante che catalizza l’ubiquitinazione della proteina, ma si prevede che influenzi la superficie del substrato mediano che lega il substrato al complesso. Collettivamente, i nostri dati suggeriscono un modello in cui LZTR1 contribuisce all’ubiquitinazione di proteine (s) funzionando come modulatore positivo (s) della via di segnalazione RAS-MAPK. In questo modello, si prevede che le mutazioni di LZTR1 possano alterare in modo variabile il legame di questi substrati al complesso ligasico multi-componente e la loro ubiquitinazione e degradazione efficiente, con conseguente sovraregolazione della segnalazione MAPK

Le RASopatie sono un gruppo di sindromi genetiche causate da una segnalazione RAS sovraregolata. La sindrome di Noonan (NS), l’entità più comune tra le RASopatie, è caratterizzata principalmente da bassa statura, anomalie cardiache e caratteristiche facciali distintive. Le mutazioni in più geni correlati al pathway di RAS MAPK sono state associate a NS e fenotipi correlati. Descriviamo due pazienti non correlati che presentano cardiomiopatia ipertrofica (HCM) e caratteristiche dismorfiche suggestive di NS. Uno di loro è morto nel periodo neonatale a causa di insufficienza cardiaca. Il sequenziamento mirato ha rivelato le varianti di MRAS de novo, c.203C> T (p.Thr68lle) e c.67G> C (p.Gly23Arg) come eventi causali. MRAS è stato solo recentemente correlato a NS basato sull’osservazione di due individui affetti non correlati con varianti de novo che coinvolgono gli stessi codoni qui trovati mutati. Gly23 e Thr68 sono residui altamente conservati e i corrispondenti codoni sono noti come hotspot per le mutazioni associate alla RASopatia in altre proteine RAS. Le analisi funzionali hanno documentato un alto livello di attivazione dei mutanti MRAS a causa della ridotta attività della GTPasi, che era associata al targeting costitutivo della membrana plasmatica, localizzazione prolungata nei microdomini non raft, legame potenziato alla proteina PPP1CB e SHOC2 e attivazione MAPK e PI3K-AKT aumentata in modo variabile . Questo rapporto fornisce ulteriori prove del fatto che uno stretto spettro di mutazioni attivanti in MRAS rappresenta un’altra rara causa di NS e che MRAS deve essere contato tra i geni RASopathy che predispongono all’HCM. Inoltre, i nostri risultati enfatizzano ulteriormente la rilevanza dell’asse MRAS-SHOC2-PPP1CB nel controllo della segnalazione MAPK e il contributo di entrambi i pathway MAPK e PI3K-AKT nella upregulation funzionale MRAS

Segnalazione aberrante attraverso il controllo delle vie La risposta della cellula ling agli stimoli extracellulari costituisce un tema centrale nei disturbi che influenzano lo sviluppo. La segnalazione tramite RAS e la cascata di MAPK controlla una varietà di decisioni cellulari in risposta a citochine, ormoni e fattori di crescita e la sua sovraregolazione causa la sindrome di Noonan (NS), una malattia dello sviluppo le cui principali caratteristiche includono una facies distintiva, un ampio spettro di difetti, bassa statura, deterioramento cognitivo variabile e predisposizione alle neoplasie. NS è geneticamente eterogenea e sono state riportate mutazioni in più di dieci geni alla base di questo disturbo. Nonostante il gran numero di geni implicati, circa il 10% -20% delle persone affette con una diagnosi clinica di NS non hanno mutazioni nei noti geni associati alla RASopatia, indicando che ulteriori geni non identificati contribuiscono alla malattia, quando mutati. Utilizzando una strategia mista di candidatura funzionale e sequenziamento dell’esoma, identifichiamo RRAS2 come gene implicato in NS in sei soggetti / famiglie non correlate. Mostriamo che le varianti RRAS2 che causano NS influenzano i residui altamente conservati localizzati attorno alla tasca di legame nucleotidico della GTPase e si prevede che influenzino in modo variabile diversi aspetti del comportamento biochimico RRAS2, compreso il legame con nucleotidi, l’idrolisi GTP e l’interazione con effettori. Inoltre, tutte le varianti patogeniche aumentano l’attivazione della cascata MAPK e influenzano in modo variabile la morfologia cellulare e il riarrangiamento citoscheletrico. Infine, forniamo una caratterizzazione del fenotipo clinico associato alle mutazioni di RRAS2

Ringraziamo il dott. Paolo Alfieri del Dipartimento di Neuroscienze, Ospedale Bambino Gesù di Roma, IRCCS.

Il materiale, redatto in occasione di convegni sul tema, è reso disponibile per la nostra associazione. Siamo lieti di condividerlo con voi sperando possa aiutarvi nel cammino mano nella mano con la Sindrome.

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Ringraziamo il dott.ssa  Maria Cristina Digilio dell’ Ospedale Bambino Gesù di Roma. Il materiale informativo con le nozioni sulla genetica medica della sindrome, è stato redatto in occasione di convegni sul tema e gentilmente reso disponibile per la nostra associazione. Siamo lieti di condividerlo con voi sperando possa aiutarvi nel cammino mano nella mano con la Sindrome.

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In questa sezione vengono presentati gli articoli pubblicati recentemente sulla sindrome di Noonan e approfondimenti su alcune tematiche di carattere medico di particolare interesse per la sindrome. Tale area è indirizzata in modo specifico ai medici, per tale motivo le informazioni fornite, per i contenuti e per il linguaggio tecnico, potranno risultare non sempre comprensibili ad un pubblico di “non addetti ai lavori”.

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