Ciao sono Ercole, papà di Niccolò con Sindrome di Noonan.
Con queste poche righe vorrei trasmettere l’importanza per me e per tutta la mia famiglia di aver incontrato, grazie al web, l’Associazione Nazionale Sindrome di Noonan e Rasopatie ODV nelle persone straordinarie di ISABELLA e GIAMBATTISTA.
Sapere di poter confrontarsi con altre famiglie che vivono la nostra stessa esperienza è stato da sprono per prendere coscienza e migliorare.
Non voglio entrare nel particolare della nostra avventura, la quale credo sia simile a quella di tutte le famiglie che vengono scelte per questa missione, ma di certo è motivo di arricchimento umano.
Ma vorrei soffermarmi su un aspetto: non servono facce tristi! I nostri guerrieri sempre sorridenti, non hanno bisogno di essere circondati da tristezza e compiacenza ma solo di affetto, tanto amore e tanta carica positiva!
Voglio ringraziare le tante famiglie che si uniscono alla nostra Associazione mettendo a nostra disposizione le proprie esperienze.
C’è bisogno di essere positivi e reattivi anche nei momenti quando tutto sembra remarci contro.
Per finire, voglio ringraziare Dio per avermi fatto incontrare mia moglie Carla, donna straordinaria piena di amore, affetto e tanta pazienza, che in silenzio sopporta e supporta tutto me compreso. Ti AMO.
“Non sai quanto tempo devi vivere, quindi non perdere tempo ad essere triste”
La sindrome di Noonan (NS), la più comune RASopatia, è causata da mutazioni che influenzano la segnalazione tramite RAS e la cascata MAPK Recentemente, la scansione del genoma ha scoperto nuovi geni implicati in NS, il cui la funzione nel segnale RAS-MAPK rimane oscura, suggerendo l’esistenza di circuiti non riconosciuti che contribuiscono alla modulazione del segnale in questo percorso. Tra questi geni, LZTR1 codifica un membro caratterizzato caratteristicamente male della superfamiglia di proteina BTB / POZ. Due classi di mutazioni LZTR1 germinali sono alla base di forme dominanti e recessive di NS, mentre le mutazioni costituzionali monoalleliche, per lo più inattivanti, nello stesso gene causano la schwannomatosis, un disturbo soggetto a tumore clinicamente distinto da NS. Qui vi mostriamo che le mutazioni LZTR1 dominanti NS che causano NS non influenzano significativamente la stabilità delle proteine e localizzazione subcellulare. Forniamo la prima prova che queste mutazioni, ma non i cambiamenti di missenso che si verificano come mutazioni bialleliche nelle NS recessive, migliorano la segnalazione RAS-MAPK dipendente dallo stimolo, che è innescata, almeno in parte, da un aumento del pool di proteine RAS. Inoltre, documentiamo che le mutazioni dominanti che causano NS non perturbano il legame di LZTR1 a CUL3, uno scaffold che coordina l’assemblaggio di un complesso multimericante che catalizza l’ubiquitinazione della proteina, ma si prevede che influenzi la superficie del substrato mediano che lega il substrato al complesso. Collettivamente, i nostri dati suggeriscono un modello in cui LZTR1 contribuisce all’ubiquitinazione di proteine (s) funzionando come modulatore positivo (s) della via di segnalazione RAS-MAPK. In questo modello, si prevede che le mutazioni di LZTR1 possano alterare in modo variabile il legame di questi substrati al complesso ligasico multi-componente e la loro ubiquitinazione e degradazione efficiente, con conseguente sovraregolazione della segnalazione MAPK
Le RASopatie sono un gruppo di sindromi genetiche causate da una segnalazione RAS sovraregolata. La sindrome di Noonan (NS), l’entità più comune tra le RASopatie, è caratterizzata principalmente da bassa statura, anomalie cardiache e caratteristiche facciali distintive. Le mutazioni in più geni correlati al pathway di RAS MAPK sono state associate a NS e fenotipi correlati. Descriviamo due pazienti non correlati che presentano cardiomiopatia ipertrofica (HCM) e caratteristiche dismorfiche suggestive di NS. Uno di loro è morto nel periodo neonatale a causa di insufficienza cardiaca. Il sequenziamento mirato ha rivelato le varianti di MRAS de novo, c.203C> T (p.Thr68lle) e c.67G> C (p.Gly23Arg) come eventi causali. MRAS è stato solo recentemente correlato a NS basato sull’osservazione di due individui affetti non correlati con varianti de novo che coinvolgono gli stessi codoni qui trovati mutati. Gly23 e Thr68 sono residui altamente conservati e i corrispondenti codoni sono noti come hotspot per le mutazioni associate alla RASopatia in altre proteine RAS. Le analisi funzionali hanno documentato un alto livello di attivazione dei mutanti MRAS a causa della ridotta attività della GTPasi, che era associata al targeting costitutivo della membrana plasmatica, localizzazione prolungata nei microdomini non raft, legame potenziato alla proteina PPP1CB e SHOC2 e attivazione MAPK e PI3K-AKT aumentata in modo variabile . Questo rapporto fornisce ulteriori prove del fatto che uno stretto spettro di mutazioni attivanti in MRAS rappresenta un’altra rara causa di NS e che MRAS deve essere contato tra i geni RASopathy che predispongono all’HCM. Inoltre, i nostri risultati enfatizzano ulteriormente la rilevanza dell’asse MRAS-SHOC2-PPP1CB nel controllo della segnalazione MAPK e il contributo di entrambi i pathway MAPK e PI3K-AKT nella upregulation funzionale MRAS
Segnalazione aberrante attraverso il controllo delle vie La risposta della cellula ling agli stimoli extracellulari costituisce un tema centrale nei disturbi che influenzano lo sviluppo. La segnalazione tramite RAS e la cascata di MAPK controlla una varietà di decisioni cellulari in risposta a citochine, ormoni e fattori di crescita e la sua sovraregolazione causa la sindrome di Noonan (NS), una malattia dello sviluppo le cui principali caratteristiche includono una facies distintiva, un ampio spettro di difetti, bassa statura, deterioramento cognitivo variabile e predisposizione alle neoplasie. NS è geneticamente eterogenea e sono state riportate mutazioni in più di dieci geni alla base di questo disturbo. Nonostante il gran numero di geni implicati, circa il 10% -20% delle persone affette con una diagnosi clinica di NS non hanno mutazioni nei noti geni associati alla RASopatia, indicando che ulteriori geni non identificati contribuiscono alla malattia, quando mutati. Utilizzando una strategia mista di candidatura funzionale e sequenziamento dell’esoma, identifichiamo RRAS2 come gene implicato in NS in sei soggetti / famiglie non correlate. Mostriamo che le varianti RRAS2 che causano NS influenzano i residui altamente conservati localizzati attorno alla tasca di legame nucleotidico della GTPase e si prevede che influenzino in modo variabile diversi aspetti del comportamento biochimico RRAS2, compreso il legame con nucleotidi, l’idrolisi GTP e l’interazione con effettori. Inoltre, tutte le varianti patogeniche aumentano l’attivazione della cascata MAPK e influenzano in modo variabile la morfologia cellulare e il riarrangiamento citoscheletrico. Infine, forniamo una caratterizzazione del fenotipo clinico associato alle mutazioni di RRAS2
Sul volto dei nostri piccoli guerrieri splende il sole della Campania, della Puglia e della Sicilia. Cogliamo da queste immagini e dai loro sorrisi tutta la forza, la vitalità, il coraggio e la positività per affrontare al meglio quei momenti di sconforto che ogni tanto ci scoraggiano #MAIPIÙSOLI
Buonasera sono Federica mamma di un bimbo di 3 anni e mezzo Gabriele .. vi voglio raccontare la mia esperienza da mamma che sia d’aiuto per tutte le mamme che come me hanno un bimbo con sindrome Noonan.
Il mio piccolo e’ nato 3,670 kg il 10 novembre 2015 era un patatone bellissimo, un bimbo vivace che di nottate me ne ha fatte fare tantissime da subito attivo troppo attivo, di dormire non voleva saperne…. con la prima visita il pediatra senti ‘ un rumore strano provenire dal cuoricino del piccolo Gabri: ci disse di fare dei controlli al cuoricino; da lì contattammo il cardiologo che ci comunicò della stenosi polmonare del nostro bambino.
Mentre passavano i mesi ma io da mamma notavo qualcosa di diverso, non mi sentivo tranquilla, non cresceva come doveva crescere, era molto sottopeso e mi preoccupavo sempre di più, periodicamente con stati febbrili, ecc. ecc. … da mamma non ero tranquilla così decidiamo insieme a mio marito di fare al piccolo le analisi genetiche… fu lì che scoprimmo di questa sindrome a noi sconosciuta del tutto… ci crollò il mondo addosso ma nello stesso tempo consapevoli che da lì potevamo solo che dare aiuto al nostro bambino.. iniziammo a contattare dottori, fare visite a destra e a sinistra, non sto a dilungarmi ma potete immaginarvi i pensieri e le preoccupazioni da genitori che ci assalivano notte e giorno.. nonostante tutto il nostro ometto cresce tra alti e bassi, e’ una forza della natura, ha un caratterino tutto Peppe, ci tiene in allenamento, fermo un attimo non ci sta, continua a dormire poco è super vivace e nonostante tutto si va avanti con tutto ciò che che ce da fare per il suo bene… Roma è un grande riferimento per noi dato l’Ospedale eccellente che c’è e adesso far parte dell’Associazione per noi e’ importante… Scambiare qualche idea, confrontarci, supportarci o solamente chiarirsi qualche dubbio può essere solo che utile. Forza, forza e tanta forza con il sorriso, sacrifici, unione e tanta forza tutto si può affrontare… la nostra Forza e’ Gabriele che con le sue marachelle e il suo sorrisone non ci fa mai annoiare. In bocca al lupo a tutti.
