In questa sezione vengono presentati gli articoli pubblicati recentemente sulla sindrome di Noonan e approfondimenti su alcune tematiche di carattere medico di particolare interesse per la sindrome. Tale area è indirizzata in modo specifico ai medici, per tale motivo le informazioni fornite, per i contenuti e per il linguaggio tecnico, potranno risultare non sempre comprensibili ad un pubblico di “non addetti ai lavori”.
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- Tartaglia et al. Mutations in PTPN1, encoding the protein tyrosine phosphatase SHP-2, cause Noonan sindrome. Nat genet 2001 29(4):465-8.
- Pandolfi et al. Sindrome di Noonan associata ad emorragia cerebrale. Descrizione di un caso. Ann Ital Med Int, 2001; 16(1):54-58.
- Martin et al. Systemic Lupus Erythematosus in a Man With Noonan Syndrome Am J of Med Genet, 2001; 102:59-62.
- Barker et al. Bilateral Kidney Duplication in Familial Noonan’s Syndrome Clin Pediatr, 2001; Apr :241-2.
- MacFarlane et al. Growth Hormone Therapy and Growth in Children with Noonan’s Sindrome: Results of 3 Years’ Follow-Up J of Clin Endocr & Metab, 2001 86(5): 1953-56.
- Lee et al. Spinal Deformities in Noonan Syndrome. A clinical review of sixty cases. J of Bone & Joint Surg, 2001, 83(10): 1495-1502.
Tartaglia et al. Mutations in PTPN1, encoding the protein tyrosine phosphatase SHP-2, cause Noonan sindrome. Nat genet 2001 29(4):465-8.
Nel 1994 il gene responsabile della sindrome di Noonan è stato mappato sul braccio lungo del cromosoma 12 (12q24.1) (Jamieson C.R. 1994), successivamente in altri studi è stata evidenziata l’eterogeneità genetica della condizione (van Der Burgt, 2000).
Gli autori di questo studio ipotizzano che il gene PTPN11 che mappa sul cromosoma 12q24 possa essere un gene candidato responsabile di tale sindrome. Tale gene codifica infatti per una proteina, SHP-2, fondamentale in alcuni sistemi di trasduzione del segnale intracellulare che regolano alcuni processi di sviluppo, tra cui la formazione delle valvole semilunari del cuore. Per testare questa ipotesi hanno screenato tale gene, alla ricerca di eventuali mutazioni, prima nei casi familiari e successivamente in casi sporadici.
Gli autori hanno trovato che mutazioni di tipo missenso del gene PTPN11 causano la sindrome di Noonan nel 50% dei casi esaminati. Tali mutazioni causano un aumento di funzione della proteina codificata dal gene favorendo il mantenimento della proteina nella fase attiva. Essi concludono affermando che la patogenesi della Sindrome di Noonan può essere legata ad un aumentata attività della proteina SHP-2, che riveste un ruolo nei processi di proliferazione, differenziazione e migrazione cellulare.
Commento
Questo studio riveste sicuramente una importanza fondamentale nella ricerca genetica di base della Sindrome di Noonan. Pur rimanendo, al momento attuale, la diagnosi basata esclusivamente su criteri clinici, la scoperta della mutazione del gene PTPN11 in un 50% dei pazienti affetti dalla condizione, apre la strada verso una migliore comprensione dei meccanismi patogenetici che determinano alcune delle manifestazioni fenotipiche della sindrome e probabilmente renderà possibile, in futuro, l’esecuzione di un test di laboratorio di conferma della diagnosi o di diagnosi prenatale in una percentuale di soggetti.
Commento
Pandolfi et al. Sindrome di Noonan associata ad emorragia cerebrale. Descrizione di un caso. Ann Ital Med Int, 2001; 16(1):54-58.
Gli autori descrivono il caso di una donna di 48 anni affetta dalla sindrome di Noonan e portatrice di malformazioni vascolari cerebrali responsabili di emorragie multiple.
Gli autori sottolineano innanzitutto la similarità tra il fenotipo della paziente e quello della sindrome di Turner, causa di una iniziale diagnosi sbagliata. La dimostrazione della normalità dell’apparato genitale e soprattutto la normalità dell’assetto cromosomico, avevano però permesso di escludere la diagnosi di Sindrome di Turner e di formulare una corretta diagnosi di Sindrome di Noonan.
Elemento peculiare del caso descritto è il riscontro all’esame autoptico della paziente di emorragie cerebrali multiple a partenza da malformazioni vascolari, già descritte da altri autori. Sulla base di tale riscontro e del potenziale rischio di morte associato a tali malformazioni gli autori suggeriscono l’opportunità di ricercare sistematicamente le patologie vascolari in questi pazienti.
Dalla descrizione del caso la causa ultima del decesso viene imputata ad un arresto cardiorespiratorio, la cui causa scatenante sembra più da attribuirsi alla polmonite a focolai multipli che ha probabilmente aggravato la patologia cardiologica di base (cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva del ventricolo sinistro e ipertrofia del setto con steno-insufficienza mitro-aortica) piuttosto che alle emorragie multiple cerebrali, sebbene il reperto autoptico individua in quest’ultime la causa mortis. Del resto come sottolineano gli stessi autori tali emorragie avevano già precedentemente sanguinato, nella stessa paziente, provocando sintomi neurologici quali: cefalea, parestesia e crisi epilettiche.
Sicuramente una accurata valutazione neurologica va riservata ai pazienti che mostrano segni o sintomi di interessamento del sistema nervoso, visto il riscontro, seppur raro di malformazioni del sistema nervoso nei pazienti affetti dalla sindrome di Noonan.
Martin et al. Systemic Lupus Erythematosus in a Man With Noonan Syndrome Am J of Med Genet, 2001; 102:59-62.
Gli autori descrivono il caso di un ragazzo di 20 anni affetto da Lupus Eritematoso Sistemico giunto alla loro osservazione per la comparsa di dispnea, facile affaticabilità ed edemi periferici.
La diagnosi di LES era stata posta all’età di 17 anni sulla base della presenza di: febbre ricorrente di origine sconosciuta, poliartrite progressiva non erosiva, alopecia generalizzata, ulcere orali, pericardite, pleurite, insufficienza renale, anemia, positività degli ANA.
Rivalutando la storia clinica del paziente (storia di ritardo di crescita postnatale, cardiopatia, modesto ritardo mentale, cariotipo normale) e sulla base delle caratteristiche cliniche alla presentazione: bassa statura, dimorfismi craniofacciali, collo corto con modesto pterigium, sterno carenatum superiormente ed excavatum inferiormente gli autori pongono diagnosi di Sindrome di Noonan.
Precedentemente altri autori avevano riportato la presenza di patologie autoimmuni quali vasculiti, tiroidite, uveite anteriore in pazienti affetti dalla sindrome di Noonan, ma questa è la prima segnalazione di LES in paziente con Sindrome di Noonan.
Tale associazione può sollevare la questione di una relazione causale tra le due condizioni, ma come sottolineano gli stessi autori i due eventi possono anche essere non correlati. Sicuramente la sempre più frequente identificazione di pazienti affetti dalla Sindrome di Noonan ed il loro follow-up aumenterà le conoscenze relativamente ai problemi medici di cui tali individui sono portatori.
Barker et al. Bilateral Kidney Duplication in Familial Noonan’s Syndrome Clin Pediatr, 2001; Apr :241-2.
Gli autori descrivono il caso di una bambina con Sindrome di Noonan familiare e portatrice di una complessa malformazione dei reni: la duplicazione renale bilaterale.
La valutazione ecografia della madre della paziente, anch’essa affetta dalla sindrome rivelò la presenza di duplicazione renale monolaterale.
Commento
La presenza di anomalie renali, di solito lievi, sono state riscontrate nell’11% di individui affetti dalla sindrome di Noonan, sebbene studi precedenti su gruppi più piccoli di pazienti trovarono una incidenza più elevata (fino al 60%). L’anomalia di riscontro più frequente è rappresentata dalla dilatazione della pelvi renale. Meno frequentemente sono riportate: duplicazioni del sistema renale, anomalie di posizione, stenosi distale dell’uretere, ipoplasia renale, agenesia renale monolaterale e cisti bilaterali.
Per tale motivo l’esecuzione di una ecografia renale è raccomandata in tutti i neonati con diagnosi di Sindrome di Noonan. Valutazioni successive possono essere necessarie sulla base delle caratteristiche cliniche. Se è presente una malformazione del tratto genito-urinario è fondamentale l’esecuzione di periodici esami delle urine, a causa dell’aumentata frequenza di infezioni delle vie urinarie in tali condizioni.
MacFarlane et al. Growth Hormone Therapy and Growth in Children with Noonan’s Sindrome: Results of 3 Years’ Follow-Up J of Clin Endocr & Metab, 2001 86(5): 1953-56.
Gli autori in questo studio riportano i dati relativi alla crescita di un gruppo di 23 pazienti affetti dalla sindrome di Noonan trattati con ormone della crescita al dosaggio di 4UI/m²/g e seguiti per un periodo di tre anni. Gli stessi pazienti erano stati oggetto di uno studio precedente (1996) condotto su 30 pazienti in cui era stata valutata l’efficacia della terapia con ormone della crescita nell’arco di un anno.
Questo gruppo di pazienti è stato confrontato con 8 pz con sindrome di Noonan non trattati. Gli autori trovano un aumento della velocità di crescita durante i tre anni con effetto maggiormente significativo nel primo anno (80% dei pz con velocità di crescita >2cm/aa).
Durante lo studio gli autori hanno monitorato i valori della glicemia e l’assetto lipidico, non rilevando alcun cambiamento.
Riguardo il rischio, segnalato da altri autori, della terapia con ormone della crescita sull’eventuale sviluppo o peggioramento della cardiomiopatia, in questo studio nessuno dei soggetti trattati sviluppò segni di cardiomiopatia ipertrofica, va sottolineato comunque che tra i criteri di inclusione nello studio vi era l’assenza di ogni segno clinico di cardiomiopatia ipetrofica.
Commento
La bassa statura è una caratteristica quasi sempre costante nelle persone con Sindrome di Noonan. Nelle diverse casistiche si riscontra nel 60% (Collins e Turner,1973), nell’83% (Nora,1974); nel 50% (Sharland 1992).
La lunghezza alla nascita è solitamente normale; fino alla pubertà l’altezza media segue il terzo percentile delle curve di crescita, con un valore di velocità di crescita al disotto della media e un ridotto scatto di crescita puberale. L’età ossea è di solito ritardata di circa due anni, con un potenziale di crescita che si prolunga fino ai 20 anni.
Sono state elaborate curve di crescita specifiche per tali bambini (Witt, 1986; Ranke, 1988).
Ranke riporta un valore medio della statura finale pari a 162.5 cm nei maschi e 152.7cm nelle femmine, tali valori corrispondono approssimativamente al terzo centile della popolazione normale.
Lo studio della secrezione dell’ormone della crescita fisiologica e sotto stimolo ha dato luogo a risultati variabili: alcuni autori trovano in alcuni pazienti una riduzione più o meno evidente della secrezione di ormone somatotropo (Cianfarani 1991), di solito la secrezione di GH dopo stimolo farmacologico è normale (Ahmed 1991, Noordam 2001), mentre è stata osservata un’alterazione della pulsatilità dell’increzione di GH spontanea (Ahmed 1991, Noordam 2001). I livelli di IGF-1 e IGFBP-3 erano ridotti in alcuni casi (Cianfarani 1991, Ahmed 1991) e normali in altri (Noordam 2001)
La similarità della condizione con la Sindrome di Turner ha indotto molti ricercatori a studiare l’efficacia della terapia con GH in questi pazienti. I due studi più grossi sono stati condotti in U.S.A. nel 1996 su 150 pazienti con sindrome di Noonan sottoposti al trattamento con GH paragonati a pazienti con deficit di GH e pazienti con Sindrome di Turner anch’essi sottoposti a terapia con GH. In tale studio si trovò un effetto positivo sul tasso di crescita nei 4 anni di terapia ed un effetto positivo sulla statura finale in 6 pazienti.
Il secondo studio è stato condotto in Inghilterra sempre nel 1996 su 30 pazienti con sindrome di Noonan. Nel primo anno di trattamento si trovò un aumento della velocità di crescita se confrontata con quella di pazienti con sindrome di Noonan non trattati. I dati successivi suggeriscono una graduale riduzione dell’effetto positivo del GH sulla velocità di crescita dopo tre anni di terapia.
Lee et al. Spinal Deformities in Noonan Syndrome. A clinical review of sixty cases. J of Bone & Joint Surg, 2001, 83(10): 1495-1502.
Gli autori descrivono le anomalie scheletriche, in particolare le deformità della colonna vertebrale, in 60 pazienti affetti dalla sindrome di Noonan valutandone la prevalenza, il pattern e la gravità.
Il 28% dei pazienti presentava anomalie della gabbia toracica (torace a scudo o a forma di imbuto). La più frequente anomalia delle estremità era rappresentata dal cubito valgo presente nel 45% dei casi, seguite da anomalie delle mani (37%) tra cui ipoplasia del IV e V metacarpo, sindattilia parziale e clinodattilia.
Deformità della colonna vertebrale erano presenti nel 30% dei pazienti diagnosticate in media all’età di 9 anni. Due pazienti presentavano una scoliosi congenita. Dei restanti 16 pazienti, 9 presentavano una singola curvatura toracica, 4 una singola curvatura in sede toraco-lombare e tre una duplice curvatura. Tre pazienti presentavano inoltre una lordosi toracica. Il trattamento chirurgico fu raccomandato a 11 pazienti sia per il trattamento della scoliosi sia per quello di una associata lordosi, sette pazienti furono sottoposti ad artrodesi spinale.
Gli autori sottolineano che la prevalenza delle deformità della colonna vertebrale nella loro casistica è elevata (30%) rispetto a quanto trovato da altri autori ( d’altra parte nessuno studio precedente aveva valutato in maniera precisa questa caratteristica clinica nei pazienti con sindrome di Noonan). Anche la prevalenza di scoliosi severa (³ 45°) o scoliosi associata a lordosi toracica è più elevata rispetto a quanto precedentemente riportato. Tali anomalie si sviluppano precocemente (sette dei pazienti studiati presentavano deformità spinali prima dell’età di sette anni) e tendono ad essere particolarmente gravi pertanto è necessario un accurato follow-up clinico e/o radiologico per la diagnosi ed il trattamento precoce.
